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支气管哮喘防治中进展
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  作者: 加入时间:2007-05-11
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    支气管哮喘(以下简称为哮喘)是严重危害人民健康的常见病。据估计目前全世界约有一亿五千万以上的哮喘病人。近十多年来,世界上许多国家和地区哮喘的发病率和病死率均呈增高趋势,这一现象业已引起世界卫生组织(WHO)和各国政府的重视。WHO和美国国立卫生院(NIH)心、肺、血液研究所共同组织了17个国家的26名专家,于1993年起草,1995年发表,1998年重新修订的《全球哮喘病防治创议》(英文简称GINA)已成为世界各国防治哮喘的指南。现将近几年来哮喘防治方面的研究工作取得的主要进展概括如下。

    (一)一个新理论:气道炎症学说

    哮喘的发病机制极为复杂,外界环境中的变应原、支配气道平滑肌的神经——受体之间的失衡、细胞和体液免疫调节机能异常和遗传因素等均参与其发病机制,但是近年来哮喘发病机制中的新理论气道炎症学说,已被国内外广大学者们接受。该学说认为,支气管哮喘是一种气道变态反应炎症性疾病。由嗜酸细胞(起关键作用)、肥大细胞(起始动作用)和淋巴细胞(起调节作用,尤其是Th2细胞)等多种炎症细胞介导的气道炎症,导致了气道高反应性和广泛的、可逆性气流阻塞症状。该理论认为,气道变态反应炎症(炎症细胞及其释出的炎性介质)引起的迟发相哮喘反应(LAR)比速发相哮喘反应(IAR)更具临床重要性。该理论不仅阐明了气道高反应性和临床哮喘症状形成的病理基础,解释了不同类型、不同严重程度和不同分期哮喘的共同的病理生理特征,也给哮喘病的治疗学带来了革命性的进步:由过去仅仅重视应用支气管扩张药物缓解哮喘症状,到现在既重视缓解哮喘症状,更重视抑制气道变态反应炎症。

    (二)两类治疗哮喘药物

    1.解痉平喘类药物:包括β2受体激动剂、抗胆碱药、茶碱类和炎症介质拮抗剂等。这些药物可直接松驰气道平滑肌、缓解哮喘症状,因此运用于哮喘急性期的治疗。用于哮喘治疗的药物种类繁多,分类方法也不少。根据上述气道炎症学说,可以把治疗哮喘药物分为两大类。

    (1) β2受体激动剂:平喘作用迅速、强大,尤适用于青少年、过敏性哮喘的治疗,短效β2受体激动剂气雾剂(如舒喘灵、喘康速和喘乐宁气雾剂)是临床上最常用的解痉平喘药。但该类药物对老年人疗效较差,长期单独应用可因细胞表面的β2受体功能下调(dang-regulation)而产生耐药现象。

    (2) 抗胆碱药:如溴化异丙托品(爱喘乐)气雾剂,其平喘作用强度和起效速度均不如β2受体激动剂,但作用较为持久,且不易产生耐药性,对有吸烟史的老年哮喘较为适宜。

    (3) 茶碱类:平喘作用比β2受体激动剂弱,但与后者有协同平喘作用。氨茶碱价格低廉,但具有半衰期短、治疗窗窄、影响因素多、个体差异大等缺点。

    (4) 炎症介质受体拮抗剂:白三烯受体拮抗剂扎鲁司特(商品名安可来)和孟鲁司特(商品名顺尔宁)新近已在我国上市,血栓烷A2(TXA2)受体拮抗剂(塞曲司特)已开始临床试验,血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂尚在研究中。口服白三烯受体拮抗剂可使哮喘病人的临床症状减轻1/2。这类药物可以较为迅速地松弛气道平滑肌,缓解哮喘症状,但是除白三烯受体拮抗剂和茶碱外一般没有抑制气道炎症的作用。因此,这类药物又被称为治标类药物,不宜长期、单独地应用于呼喘病的治疗。一般为按需使用。

    2.抗炎治喘类药:包括糖皮质类固醇激素、炎症介质受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂和茶碱药物等。

    (1) 糖皮质类固醇激素:可以从多个环节抑制气道的变态反应炎症,是迄今作用最强的抗炎治喘类药物。尤其是吸入型糖皮质激素(必可酮气雾剂或干粉碟剂,普米克气雾剂或干粉剂都保),很少出现口服或静脉应用糖皮质激素时引起的全身性不良反应,已被推荐用作慢性哮喘的一线治疗药物。

    (2) 炎症介质受体拮抗剂:除了上述解痉平喘作用外,尚具有抑制哮喘气道炎症的作用。临床研究资料显示,口服白三烯受体拮抗剂可使哮喘病人对吸入性糖皮质激素的需要量减少1/2左右。

    (3) 肥大细胞膜稳定剂:如色甘酸钠、奈多罗米钠、曲尼斯特和酮替芬等,可减少肥大细胞内炎性介质的释放,多数兼具抗过敏作用,但抗炎作用不强。

    (4) 茶碱类:新近体内、外研究结果均证实,低浓度茶碱具有抑制气道变态反应炎症作用。小剂量茶碱加上小剂量吸入性糖皮质激素的临床疗效相当于大剂量吸入性糖皮质激素。但是,能否把它归入抗炎治喘类药物?看法尚有分歧。

    新近资料显示,茶碱缓释片、白三烯受体拮抗剂和长效β2受体激动剂(沙美特罗和福莫特罗)等具有部分替代糖皮质激素抗炎治喘的作用。这类药物对哮喘时的气道变态反应炎症有抑制作用。因此,有人称之为“治本”类药物。由于这类药物起效较慢,不适合用作急性哮喘症状的控制,为了防止哮喘复发,应当提前使用,长期使用。上述两类药物正确地联合应用,可以使绝大多数哮喘病人取得较好的疗效。

    (三)三支“枪”:常用吸入气雾剂

    1.根据呼吸道的解剖学、药代动力学和气流动力学的特点,吸入疗法被推荐为防治慢性哮喘最好的给药方法。治疗哮喘药物吸入疗法的解剖学基础:(1)肺脏是开放性器官,可以借助于吸气过程把药物吸入体内;(2)支气管和非组织内富含多种药物受体;(3)肺泡表面积巨大,成人肺泡总面积可达90m2;(4)药物经肺入血的距离短,仅为0.5~1.0μm,而小肠微绒毛上皮入血距离为40μm,药物经皮肤入血的距离为100μm;(5)可避免肝脏对药物的“首过效应(first pass effect)”。吸入疗法的优点:(1)作用迅速;(2)用药量小;(3)很少出现全身性药物不良反应。定量手控气雾剂(MDI)除有上述吸入疗法的优点外,尚具有定量、便于携带、价格适中等优点。因此,在临床应用十分广泛。有人形象地将其称为“枪”,比喻其小巧、灵活、迅速起效。

    2.目前在临床上常用定量手控气雾剂有3种——

    (1)β2受体激动剂气雾剂,如舒喘灵气雾剂、喘乐宁和喘康速气雾剂等;

    (2)吸入型糖皮质类固醇激素气雾剂,如普米克和必可酮气雾剂等;

    (3)抗胆碱药气雾剂,如爱喘乐气雾剂。正确掌握MDI的使用方法,可提高疗效,减少其不良反应。β2激动剂和抗胆碱药物的平喘作用优势互补,因此这两种药物的复方制剂的平喘作用既迅速又持久。

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